La chiesa di San Marco è tra le più imponenti della città sia per le dimensioni, che per la vivacità dei suoi interni.

L’elemento che maggiormente caratterizza l’edificio è la facciata, la cui linearità si interrompe bruscamente sul lato destro, spezzata dalla base dell’elegante campanile che sembra quasi fuoriuscire da essa. 

Molto imponente è il portale d’ingresso, in stile rinascimentale. 
Si tratta di un complesso marmoreo suddiviso in due ordini.

L’ordine più basso, nel quale si apre il portone di ingresso, è a quadri bugnati, delimitato da due colonnine incassate per tre quarti e sormontate ognuna da un capitello a motivi floreali.

Il secondo ordine racchiude un arco a tutto sesto che sorregge una lunetta, in cui è inserito un leone in rame, simbolo di San Marco e di Venezia; l'arco è sormontato da un finestrone rettangolare.

Il campanile è l’elemento più in vista dell’esterno della chiesa, proprio perché sembra sovrapporsi alla facciata, quasi a volerla nascondere. La sua struttura è a forma di parallelepipedo, suddiviso in tre ordini. L’ordine più alto, l’unico nel quale si aprono delle finestre campanarie, termina in una cuspide “a cipolla”, che poggia su una base ottagonale.

La base della torre campanaria sembra di fattura più antica rispetto al resto della facciata; ciò lascia ipotizzare che, nel corso di una delle ristrutturazioni, la disposizione della chiesa sia stata invertita e che l'attuale ingresso si apra in una delle antiche pareti absidali. Questa ipotesi spiegherebbe anche la strana posizione del campanile.

L’interno della chiesa è in stile veneziano, a navata unica priva di transetto, con sfarzosi affreschi e decorazioni in stucco.

Il soffitto, ligneo a riquadri dipinti, è una imitazione del precedente soffitto a cassettoni sostituito alla fine del XIX secolo. 

Al centro del soffitto, in un riquadro ovale, si può ammirare un affresco raffigurante la Madonna del Rosario seduta in trono, con accanto San Marco e San Cristanziano inginocchiati.

Sulle pareti laterali vi sono otto altari lignei in stile barocco, arricchiti da preziosi giochi di intarsio. L'area di ciascun altare laterale è delimitata da colonnine semi-incassate nella parete, che terminano con capitelli di ordine corinzio.

Nel primo altare a sinistra è custodito un pregevole Crocifisso che, nonostante sembri risalire al XV secolo, si ipotizza sia successivo in quanto non è elencato tra i pochi tesori superstiti dell’incendio del 1610, che distrusse la chiesa.

Il secondo altare a sinistra è dedicato a San Cristanziano, santo patrono di Agnone. Al vertice dell’altare è posto lo stemma della città, costituito da due angeli che tengono alta la lettera A araldica.

Pregevole è l’altare successivo, dedicato al SS. Rosario, di legno intarsiato in stile barocco.

Segue l’altare del Sacro Cuore di Gesù, dei primi del ‘900, in cui sono ospitate le due statue lignee di San Marco e San Raffaele, vere opere d’arte.

La zona del presbiterio è sopraelevata rispetto al resto della chiesa e delimitata da tre archi in stile gotico. L’altare maggiore, collocato al centro, è a sua volta sopraelevato su due gradini.

Dietro l’altare il coro ligneo è impreziosito da due tele raffiguranti l’Adorazione dei Re Magi e la discesa dello Spirito Santo su Maria e sugli Apostoli.

Accanto alla porta minore d’ingresso sono custodite in un’urna in legno -decorata con una placca d’argento di finissima fattura- le spoglie di Santa Teodora, compatrona della città, le quali furono portate ad Agnone nel 1647.

Procedendo verso l’ingresso sulla parete di sinistra si incontrano l’altare di Sant’Anna e quello della Madonna delle Grazie, che accoglie una pala affrescata in cui sono rappresentati alcuni santi. Nella pala si fa riferimento ai famigliari del principe Carissimi, feudatario di Agnone, che evidentemente commissionò l’opera.

A destra del portone di ingresso vi è infine l’altare di San Marco, riconoscibile dal grande dipinto raffigurante il Santo con il suo Vangelo.

La sacrestia custodisce una statua lignea della Madonna, del XIV secolo, e l’archivio Parrocchiale.