Nel 1504 il duca di Termoli e signore di Campobasso Andrea de Capua decise di edificare una nuova chiesa appena fuori le mura che cingevano il borgo antico; sembra che furono proprio i trinitari, divenuti celebri nel corso del secolo XVI per la rivalità con i crociati -che avevano la loro sede nella vicina chiesa di S. Maria della Croce- a suggerire al duca la denominazione della SS. Trinità.

Quando la chiesa fu completata l'intera confraternita, composta dalle famiglie più nobili della città, si trasferì nella zona dove sorge l'attuale cattedrale.

La costruzione dell'imponente torre campanaria, che affianca l'edificio, venne iniziata solo più tardi, così come il pronao con le sei colonne, costruito tra il 1855 e il 1859.

Il terribile sisma del 1805 rase al suolo la struttura, che venne ricostruita su progetto dell'architetto Bernardino Musenga tra il 1815 e il 1829, più bassa e buia della precedente.
Nel 1860 la chiesa fu chiusa al culto e utilizzata come caserma.
Nel 1915, in piena guerra mondiale, la cattedrale fu adibita ad ospedale militare.

Soltanto grazie a Mons. Romita, che nel 1927 trasferì la Diocesi da Bojano a Campobasso, la chiesa della SS. Trinità riacquistò quello splendore e quella maestosità che tuttora la caratterizzano.