Con molta probabilità nel secolo XVI l'edificio esisteva già da molto tempo, in quanto frutto della ristrutturazione di un antico oratorio dipendente dalla chiesa di S. Maria di Fuori, distante qualche chilometro dalla città.

Agli inizi del 1300, probabilmente nel 1330, fu il primo ospedale della città di Campobasso, forse amministrato dai frati dell'Ordine di S. Lazzaro, e nel 1354 divenne sede della Confraternita di S. Leonardo e di S. Antonio Abate. 

Secondo il Masciotta nel 1509 i Trinitari entrarono in possesso dell'edificio e nel 1572 vi costruirono l'attuale chiesa, che venne dedicata a S. Antonio e S. Leonardo abati; divenne così sede dell'omonima Congrega. Questa ebbe vita solo fino al 1809 e solo a partire dal 1829 la chiesa divenne sede della parrocchia di S. Angelo e Mercurio.