Il rinvenimento di resti archeologici fa pensare che la zona di Guglionesi fosse la sede dell’antica città di Usconio, abitata dai Sanniti e successivamente dai Romani. Le prime notizie certe su Guglionesi però si hanno solo dopo l’anno 1000.

La notizia più antica ci informa che nel 1052 i signori locali fecero delle donazioni a favore di un monastero delle Isole Tremiti, esposto agli attacchi dei Normanni.

La storia di Guglionesi è costellata di attacchi, invasioni e razzie. Già nel medioevo il paese fu oggetto di numerose incursioni da parte di Saraceni e Normanni,tanto che i signori del posto sentirono l’esigenza di difendere il loro territorio costruendo due castelli, di cui oggi rimangono soltanto poche tracce.

Nel 1566 anche i Turchi, guidati da Alì Pascià, fecero razzie nel territorio compreso tra Termoli e Guglionesi: in quell’occasione molte donne giovani furono rapite e costrette a lasciare la loro terra per raggiungere l’Oriente a bordo di galeoni.

La storia feudale di Guglionesi inizia nel 1060 con Roberto il Guiscardo, che si impossessò del paese a scapito di un certo Salterio, imprigionato insieme alla figlia. Il territorio, nello stesso periodo, venne fortificato con imponenti mura di cinta.

Il feudo negli anni successivi passò alla famiglia D’Angiò, che nel secolo XV lo cedette a Giacomo Caldora.

Altri feudatari di Guglionesi furono i De Capua nel XVI secolo e i Caracciolo di Celenza nel secolo XVII.