Questa chiesa fu sostituita nell'XI secolo da un'altra molto più grande, della quale abbiamo notizia grazie al ritrovamento delle absidi e di un mosaico.
Tra il XII e il XIII secolo, in seguito a una distruzione, la chiesa venne nuovamente ricostruita e ampliata, e divenne in seguito Cattedrale di Termoli.

La Cattedrale fu costruita grazie all'intervento di Alfano da Termoli, che ultimò il progetto dando inizio ai lavori.
La chiesa è dedicata a S. Maria della Purificazione ed è realizzata in pietra e marmo. Una delle varietà di marmo impiegate è molto pregiata: si tratta della cosiddetta " pietra corallina del Gargano", a venature sul rosa e giallo.

Il Duomo di Termoli è stato più volte danneggiato dai terremoti, tra i quali il più devastante fu quello del 1456, che distrusse la parte superiore della facciata. In seguito al sisma la facciata fu ricostruita con materiale di recupero, tuttora visibile.

Altre rovine furono causate dalle invasioni, solitamente seguite da saccheggi ed incendi, provenienti nella maggior parte dei casi dal mare. Tra queste si può ricordare la più terribile, portata a termine dai Turchi capitanati da Alì Pascià, nel 1566.
Altri danni al Duomo sono stati causati dal restauro di XVIII secolo, quando vennero polverizzate tutte le sculture che si trovavano al suo interno per ottenere la malta necessaria alla realizzazione degli stucchi in stile barocco.

La ristrutturazione effettuata tra il 1930 e il 1969 ha eliminato le opere barocche. Durante questa stessa operazione di restauro sono state rinvenute tre absidi, dei pilastri rettangolari e un pavimento decorato con mosaici, tutti risalenti probabilmente al secolo IX, uniche tracce degli elementi relativi alle chiese preesistenti alla Cattedrale.